Patienten mit Glioblastom, eine Art von bösartigen Hirntumor, in der Regel überleben weniger als 15 Monate nach der Diagnose. Weil es keine wirksame Behandlungen für die tödliche Krankheit, University of California, San Diego Forscher hat eine neue Strategie für die Berechnung der Suche nach Molekülen, die in Drogen Glioblastom entwickelt werden könnten, entwickelt.

In Mausmodellen menschlicher Glioblastom, ein Molekül gefunden, dass die mittlere Tumorgröße reduzierte sich um die Hälfte.



Die kürzlich entdeckten Molekül wirkt gegen Glioblastoma durch vorübergehende Verkeilen in der Schnittstelle zwischen zwei Proteinen, deren Bindung ist wesentlich für das Überleben und das Wachstum des Tumors. Diese Studie ist die erste, die effektive Hemmung dieser Art von Protein, das als Transkriptionsfaktor bekannt demonstrieren.

Sagte erster Autor Igor Tsigelny, PhD, Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der UC San Diego Moores Cancer Center, sowie die San Diego Supercomputer Center und Department of Neuroscience an der UC San Diego:

"Die meisten Medikamente Ziel Proteine ​​Innentaschen stabil, so, als wir anfingen, dachten die Leute, es wäre unmöglich, die Schnittstelle des Übergangs zwischen zwei Transkriptionsfaktoren hemmen.

Aber wir haben uns dieser Herausforderung gestellt und eine neue Strategie für die Entwicklung von Arzneimitteln, was wir erwarten viele andere Forscher sofort beginnen Umsetzung für die Entwicklung von Medikamenten, die Zielproteine ​​wie für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. "

Transkriptionsfaktor OLIG2

Transkriptionsfaktoren Steuer welche Gene "ein" oder "aus" zu einem bestimmten Zeitpunkt eingeschaltet. Für die meisten Menschen, Transkriptionsfaktoren der Arbeit ohne Unterbrechung in ein hoch orchestriert. In Glioblastom, ein Transkriptionsfaktor namens Zündaussetzer OLIG2 kontinuierliche Zellwachstum und die Überlebensgene "on", wenn sie nicht sein sollte, die zu einer schnell wachsenden Tumoren führt.

Funktioniert, muss Transkriptionsfaktoren Kumpel oben, mit zwei Bindeglied zwischen ihnen und an die DNA zur gleichen Zeit. Wenn einer dieser Verbände unterbrochen werden, wird der Transkriptionsfaktor inhibiert.

In dieser Studie Tsigelny und Team zielte darauf ab, das System OLIG2 Kollegen als potenzielle Behandlung für Glioblastom unterbrechen.

Basierend auf der bekannten Struktur von verwandten Transkriptionsfaktoren, Co-Autor der Studie Valentina Kouznetsova, PhD, Associate Projektwissenschaftler an der UC San Diego, hat er eine Strategie für die Berechnung der Datenbank der Molekülstrukturen 3D für jene kleinen Molekülen zu suchen, die den Hot Spot ziehen könnten entwickelt OLIG2 zwischen zwei Transkriptionsfaktoren.

Das Team verwendete das Programm Molecular Operating Environment durch chemische Computing Group in Montreal, Kanada produziert und Hochleistungs-Workstations am San Diego Supercomputer Center zu suchen.

Tötet Glioblastom-Tumoren

Mit diesem Ansatz identifizierten die Forscher bestimmte Moleküle, die wahrscheinlich passen die Interaktion OLIG2. Sie testeten dann die Moleküle auf ihre Fähigkeit zur Glioblastom-Tumoren in Labor Moores Cancer Center, Senior-Autor der Studie, Santosh Kesari, MD, PhD töten.

Die wirksamste dieser Moleküle für Arzneimittelkandidaten genannt SKOG102 schrumpfte menschlichen Glioblastom in Mausmodellen mit einem Durchschnitt von 50 Prozent.

"Während die Ergebnisse sind vielversprechende Ausgangs vorklinischen" Kesari warnte: "es wird mehrere Jahre dauern, bis ein potenzieller Glioblastom-Therapie am Menschen getestet werden. SKOG102 zunächst pharmakodynamischen detaillierte mechanistische Studien Biophysik unterziehen und um besser zu verstehen, ihre Wirksamkeit und mögliche Toxizität. "

SKOG102 wurde Curtana Pharmaceuticals, die Entwicklung des Inhibitors für klinische Anwendungen zugelassen.

Tsigelny, I., Mukthavaram, R., Kouznetsova, V., Chao, Y., Babic, I., Nurmemmedov, E., Pastorino, S. Jiang, P., Calligaris, D., Agar, N., Scadeng, M., Pingle, S., Wrasidlo, W., Makale, M., & Kesari, S.
Mehrere Pharmakophor räumlich korreliert definieren niedermolekularen Inhibitoren von OLIG2 in Glioblastom
Oncotarget, 5

Bild: gerendert MRI von Gehirntumoren in der Maus. Tumoren mit SKOG102 behandelt wurde, um etwa die Hälfte reduziert im Vergleich zu Tumoren mit Kontrolle behandelt. Credit: UC San Diego Gesundheit