Eine Chemikalie, die möglicherweise in der Augentropfen verwendet werden könnten, um Katarakte umzukehren, die führende Ursache von Blindheit, wurde von einem Team von Wissenschaftlern an der UC San Francisco, der University of Michigan und der Washington University in St. Louis identifiziert.

Die neue Verbindung identifiziert wird, die ersten, die ziemlich löslich ist möglicherweise die Grundlage für eine praktische Medikament zur Kataraktaugentropfen.



Identifiziert als "Krankheit der Augen Priorität" von der Weltgesundheits cataracts- tritt auf, wenn das Objektiv der Augen verlieren ihre Transparenz beeinflussen mehr als 20 Millionen Menschen weltweit. Obwohl Katarakt kann erfolgreich mit der Operation entfernt werden kann, ist dieser Ansatz teuer und die meisten Personen, die von Katarakt schwerer in Ländern der Dritten geblendet unbehandelt.

Katarakt ist eine Krankheit, die in erster Linie der Hautalterung. Wie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit sehen wir, ist ein Kennzeichen der Erkrankung die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen sowie von entscheidender Bedeutung.

Kristalline

Im Fall von Katarakt, werden die betreffenden Proteine ​​als Kristallinen bekannt.

Kristalline sind der Hauptbestandteil der Faserzellen, die die Linsen der Augen ", und die einzigartigen Eigenschaften dieser Zellen bilden, machen sie besonders anfällig für Schäden, sagte Jason Gestwicki, PhD, Associate Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF und Co-Autor Haupt eines Papiers auf der neuen Forschung, die meisten von denen, die im Labor des Gestwicki in der UM Life Sciences Institute durchgeführt.

"Kurz nachdem Sie geboren wurden, alle Faserzellen in den Augen verlieren die Fähigkeit, neue Proteine ​​zu machen, oder um alte Proteine ​​zu verwerfen", sagte Gestwicki. "So sind die Kristalline Sie als Erwachsener habe in deinen Augen sind die gleichen wie diejenigen, die Sie mit geboren werden."

So, dass unsere Objektive funktionieren gut, muss diese dauerhaft, fertigen Behälter des Kristallinen sowohl die Transparenz der Faserzellen und ihre Flexibilität, da Ihre Augenmuskeln zu behalten 'ständig dehnen und entspannen Sie das Objektiv, damit Sie auf Objekte in Entfernungen fokussieren anders.

Die Kristalline erreichen diese Aufgaben mit Hilfe von Proteinen namens Recht als Begleiter bekannt ist, handeln "ein wenig", wie Frostschutzmittel, "Gestwicki sagte," löslichen Kristalline pflegen eine heikle Balance, die fortwährend gewesen ist seit Jahrzehnten und Jahrzehnten. "

Dieser Stand der Dinge ist "zarte", denn Konfigurationen Krankheit Gesamtmenge der Kristalline sind viel stabiler als richtig gefaltet, Formulare und Begleit gesunde Faserzellen müssen ständig die starke Tendenz, Kristalline verklumpen zu widerstehen.

Ein ähnlicher Prozess zugrunde anderen Erkrankungen im Zusammenhang mit Alterung, wie der Alzheimerschen Krankheit, aber in jedem dieser Krankheiten spezifische Protein, die miteinander verklumpt und die Stelle im Körper, tritt Aggregation unterschiedlich ist. In allen Fällen werden diese Proteine ​​Amyloid gruppierten zusammengerufen.

Schwieriger zu lösen

In der neuen Studie, die von Leah N. Makley, PhD, und Kathryn McMenimen, PhD, hat die wissenschaftliche Team einen entscheidenden Unterschied zwischen Kristalline richtig gefaltet und ihre Formen von Amyloid ausgenutzt: kurz gesagt, sind Amyloide schwieriger zu lösen.

Das Research-Team verwendet ein Verfahren, wie Hochdurchsatz-Differential-Scanning-Fluorimetrie oder HT-DSF, in denen Proteine ​​Licht emittieren, wenn sie ihren Schmelzpunkt erreichen bekannt. In der Mitte des UM Life Sciences-Institut für Chemische Genomik, verwendet das Team HT-DSF, Wärme anzuwenden, um die Anwendung Tausende von chemischen Verbindungen Amyloid.

Da der Schmelzpunkt höher ist als die von Amyloid Kristalline normal, konzentrierte sich das Team auf die Erforschung von Chemikalien, die den Schmelzpunkt von Amyloid-Crystallin in den normalen, gesunden Bereich senkt.

Die Gruppe begann mit 2450 Verbindungen schließlich Einschießen auf 12, die Mitglieder einer chemischen Klasse als Sterole bekannt sind. Einer von diesen, genannt Lanosterol, hat sich gezeigt, Katarakten im Juni 2015 in Nature Umkehrpapier, sondern weil Lanosterol begrenzt Löslichkeit der Gruppe, die die veröffentlichte Studie hatte die Mischung in das Auge zu injizieren, um seine Wirkungen auszuüben.

Verwendung Lanosterin und anderen Sterinen als Anhaltspunkt, Gestwicki und sein Team zusammengebaut und geprüft 32 weitere Sterole und schließlich in einem, das sie "Verbindung 29" Anruf abgerechnet, als die wahrscheinlichste Kandidat für die Verwendung in der Katarakt ausreichend löslich sein - Auflösen Augentropfen.

Deutlich stabilisiert

In Labortests die Platte, bestätigt das Team, dass die Verbindungen 29 Kristalline deutlich stabilisiert und verhindert sie die Bildung von Amyloid. Sie stellte außerdem fest, dass die Verbindung 29 gelöst Amyloid, die bereits gebildet hatte.

Durch diese Experimente, sagte er Gestwicki,

"Wir beginnen, um den Mechanismus zu verstehen. Wir wissen, wo wir 29 Liga, und wir beginnen, genau zu wissen, was er tut."

Das Team nächsten getesteten Verbindung 29 in einer Augentropfenformulierung bei Mäusen, die Mutationen, die sie anfällig für Katarakte zu machen.

In Experimenten mit Usha P. Andley, PhD, Professor für Augenheilkunde und optische Wissenschaften an WUSTL School of Medicine durchgeführt, fanden sie, dass teilweise restauriert Tropfen Transparenz an die Maus-Objektiv mit Katarakt, wie durch einen Test der Spaltlampe gemessen Typ von Augenärzten verwendet, um Grauen Star beim Menschen zu messen.

Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn Verbindung 29 Augentropfen wurden in Mäusen, die natürlich entwickelt altersbedingten Katarakt, und selbst wenn die Verbindung wurde auf das Gewebe menschliche Linse durch Katarakt betroffenen, das während der Operation entfernt wurde angelegt.

Gestwicki warnt davor, dass Maßnahmen Spaltlampenlinse Transparenz in der Forschung verwendet werden, nicht ein direktes Maß für die Sehschärfe, und dass nur klinische Studien beim Menschen können den Wert der Verbindung 29 als eine Behandlung von Katarakt zu bestimmen.

Er hat die Verbindung aus UM lizenziert, aber, und Makley, ein ehemaliger Doktorand und Postdoc im Labor Gestwicki, ist Gründer und wissenschaftlicher Leiter der Viewpoint Therapeutics, ein Unternehmen, das aktiv an der Entwicklung wird die Verbindung 29 für den menschlichen Gebrauch.

Zusätzlich zu komplizieren das Potenzial der 29 für die Behandlung von Katarakten, die gewonnenen Erkenntnisse durch die Forschung könnte breitere Anwendungen haben, sagte Gestwicki, ein Mitglied der UCSF Institut für Neurodegenerative Erkrankungen, deren Hauptforschungsinteresse gilt Demenz und Störungen verwandt.

"Wenn man die Proteinaggregate, die Katarakte verursachen Blick auf einer elektronenmikroskopischen Aufnahme, wäre es schwer, sie von denen, die Alzheimer-Krankheit, Parkinson oder Huntington-Krankheit verursachen, zu unterscheiden", sagte Gestwicki. "Durch das Studium der Katarakt konnten wir Benchmark unsere Technologien und um zu zeigen, Proof-of-concept, die solche Technologie könnte bei Erkrankungen des Nervensystems verwendet werden, die uns führen den ganzen Weg von der ersten Idee eines Arzneimittels kann in klinischen Studien getestet werden . "

Leah N. Makley, Kathryn A. McMenimen, Brian T. DeVree, Joshua W. Goldman, Brittney N. McGlasson, Ponni Rajagopal, Bryan M. Dunyak, Thomas J. McQuade, Andrea D. Thompson, Roger Sunahara, Rachel E. Klevit Usha P. Andley und Jason E. Gestwicki
Pharmakologische Chaperon zu a-kristalline teilweise Transparenz der Modelle von Katarakt wieder her
Wissenschaft 6. November 2015: 350, 674-677.